制药企业其生产的全过程必须满足GMP标准，才能对药品的质量加以保证，而制药企业GMP洁净车间技术就是保证GMP成功实施的主要手段之一。只有科学地实施GMP标准，才能为生产合格的生物制品提供全面有效的保证。下面磊建净化简述GMP制药洁净车间的区域划分和GMP制药洁净车间布置的一般要求。

　　一、简述制药洁净车间的区域划分

　　GMP制药洁净车间布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各种规范、规章要求的综合设计结果，体现着设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性，是GMP制药洁净车间硬件的重要组成部分。

　　根据WHO的GMP，药厂厂房平面内可以分以下几个区：

　　(一)室外区

　　室外区 (黑色区)是厂区内部或外部无生产活动和更衣要求的区域。通常与生产区不连接的办公室、机加工车间、动力车间、化工原料储存区、餐厅、卫生间等在此区域。

　　(二)一般区和保护区

　　一般区和保护区(非控制区，制药黑色区)是厂房内部产品外包装操作和其他不将产品或物料明显暴露操作的区域，如外包装区、QC实验区(质量控制实验室)、原辅料和成品储存区等。

　　1.一般区：没有产品直接暴露或没有直接接触产品的设备和包材内表面直接暴露的环境。如无特殊要求的外包装区域，环境对产品没有直接或间接的影响。环境控制只考虑生产人员的舒适度。

　　2.保护区：没有产品直接暴露或没有直接接触产品的设备和包材内表面直接暴露的环境。但该区域环境或活动可能直接或间接影响产品。如有温湿度要求的外包装区域、原辅料及成品库房、更衣室等。

　　(三)洁净区

　　洁净区(制药灰色区)是厂房内部无菌产品生产的区域和无菌产品灭(除)菌及无菌操作以外的生产区域。非无菌产品的原辅料、中间产品、待包装产品，以及与工艺有关的设备和内包材在此区域暴露。如果在内包装和外包装之间没有隔离，则整个包装区域应归入此等级的区域。洁净区是GMP管理中的重点区域，分为ABCD四个等级。

　　1. A 级洁净区:高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

　　2. B 级洁净区：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。

　　3. C 级洁净区

　　4. D 级洁净区：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

　　(四)无菌区

　　无菌区(制药白色区)是无菌产品的生产场所。

　　(一)生产区域布局

　　生产区域的布局要顺应工艺流程，布局紧凑、合理，减少生产流程的迂回、往返、以利物料迅速传递，便于生产操作、管理和最大限度地防止差错和交叉污染。

　　(二)合理规模的区域

　　应有与生产规模相适应的生产区和存储区。生产区内设置必要的工艺设备，不允许放置与操作无关的物料。储存区不得用作非区域内工作人员的通道。

　　(三)制剂生产车间的配置

　　制剂生产车间除应具有生产的各工序用室之外，还应配套足够面积的生产辅助用室，如原辅料暂存室(区)、称量室、备料室，中间产品、内包材等各自的暂存室(区)，工器具与周转容器的洗涤、干燥、存放室，清洁用具的洗涤、干燥、存放室，工作服的洗涤、整理和保管室，并按需配置制水间、空调净化机房、车间检验室等。

　　GMP(2010)对药厂平面明确分为生产区、仓储区、质量控制区和辅助区。其具体内容和WHO GMP的规定略有不同：

　　生产区中含贮存区(不同于仓储区)、称量室、包装区、中间控制区。仓储区中含物料取样区。质量控制区中除含有各种实验室、仪器室外，还包台实验动物房。辅助区除不舍动物房外，和WHO的GMP相似。或者，接对空气洁净度要求的程度，将平面划分三个区：

　　在上述前两个区内，只应设置必要的工艺设备，尽量减少洁净面积，控制层商，以降低投资和能耗。

　　但是洁净区与准洁净区内也应设置足够的与生产车间洁净度级别相适应的卫生通道和生活设施，并设置一定的安全出入口，这些是不能太省的。此外，要有足够的中间贮存和中转面积。例如片剂车间一定要有足够的中贮和清洗面积，以减少混药和乱堆放。这也有一个发展余地问题，如车间中中转面积太少，当产量不断增加后，导致车间内各处都是料桶，既不美观又不便管理。但中转面积太大又造成浪费，所以应在工艺生产的安排上尽量周转快，并且改进贮桶形式和方法，以降低中转面积和洁净要求。

　　又如若省去称量室，则为人为差错开了方便之门。因为这就只能在配料岗位旁称量，使剩余的原辅料就地存放，稍宥疏忽就酿成差错。国内就发生过以“安坦”当“丙谷胺”投料，造成胃病患者服药后精神异常的案例。

　　特别要强调的是，建筑上应充分考虑回风口、回风道的位置与面积，建筑面积再紧也要为此留一点余地。

　　在辅助区中应考虑管井和吊顶空间，以利管道安排和整洁。

　　二、GMP制药洁净车间布置的一般要求

　　1、制药生产企业洁净室的特点

　　GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能，因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点。

　　控制环境中的微尘颗粒、微生物，对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒，特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如污染了7～12um的尘粒的尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命[6]。因此在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净车间的人员和物料进行净化处理。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。由于微生物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。在温度温度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质，注射药如果污染了细菌轻则局部红肿化脓、重则可引起全身细菌性感染性疾病，口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外对霉菌和杂菌也要进行限制。

　　正是这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别(表一)就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净车间的特点。因此，作为药品生产必要条件的厂房、设备等硬件，也必须从这方面予以考虑，并给以满足。

　　2、洁净车间的洁净级别

　　洁净车间的洁净度标准，各国有国家标准，我国《洁净车间设计规范》(GB78-84)中有关洁净等级的规定如下表所示。

　　《洁净车间设计规范》对厂房的洁净度级别分为100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，>300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的《洁净车间设计规范》中厂房洁净级别分类如下表所示。

　　3、洁净室的消毒方法

　　制药企业洁净室与其他企业洁净室有所不同，特别是无菌生产，即提供所谓的“无菌”环境(无菌室)，当然“无菌”只是相对的。

　　3.1获得无菌空气的方法

　　(1)灭菌

　　利用加热(干热、湿热)、化学试剂(如甲醛、环氧已烷)、臭氧、射线(如紫外灯照射)等方法，使空气中细菌的蛋白质变性以灭菌。

　　(2)除菌

　　利用过滤介质(如各类空气过滤器、高效过滤器)或静电除尘法将空气中尘埃、杂菌、予以捕集截留。

　　事实上，工业应用的除菌方法往往也不是单一的，而是两者的结合，对于流动的空气常采用过滤介质除菌，而对于静止环境的空气常采用灭菌法，用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。

　　3.2消毒方法

　　常见的表面消毒灭菌方法有紫外灯照射，臭氧接触，过氧已酸、环氧已烷等气体熏蒸，消毒剂喷洒等。清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但必须保证清洁及灭菌的彻底性，因此药品生产企业必须制定清洁与灭菌规程，并定期进行验证，以确证清洁与灭菌剂及浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测。

　　(1)紫外灯消毒灭菌

　　紫外线灭菌灯在其它消毒方法未使用之前，为药品生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒，只适用于表面杀菌[8]。

　　(2)臭氧消毒

　　臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧原子，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子(O2)，不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂。它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效[9]。

　　(3)气体灭菌 对环境空气的灭菌传统做法是采用某种消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧已烷、过氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等[9]。

　　(4)消毒剂灭菌

　　洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手(手套)在环境验证及日常生产时，应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有丙醇(75%)、已醇(75%)、戍二醛、洁尔灭等[10]。

　　无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。 5.4洁净室的测定

　　医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和活微生物的测定[11]。

　　3.3悬浮粒子测定

　　悬浮粒子的测定可参见国家医药管理局颁发的行业标准《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》，其基本内容如下：

　　(1)悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。

　　(2)悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。

　　(3)悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。

　　(4)悬浮粒子洁净度级别的结果评定参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的两个条件。

　　3.4 活微生物测定

　　活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。

　　我国GMP采用了与欧州共同体GMP一样的浮游菌标准。由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器还不普遍，许多企业还是采用沉降菌的测试方法，所以这两种方法一直并存着。

　　4. 结论

　　(1)制药企业的洁净车间是一种特殊建筑，是实施GMP的最大硬件。因此系统质量的监测是一项保障药品安全和品质优良的必不可少的措施。

　　(2)如要同时满足GMP标准中≥5微米和≥0.5微米悬浮粒子浓度时，必须建立起相应的措施，如控制室内发尘源，适当增加换气次数。尽量采用上送下回的气流组织等，其重点应在控制≥5微米悬浮粒子浓度上[1]。

　　(3)只要控制了悬浮粒子浓度，对于万级和十万级洁净车间不用设置消毒装置，也不必采取特别的消毒措施，均能完全达到相应的浮游菌上限浓度。

　　总之，如果制药企业的厂房洁净室达到生产药品的能力，必须要按照GMP规范来设计，否则会给自己和用药人群造成巨大的损害